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P27基因与成釉细胞瘤

时间:2017-12-09 10:00:07 来源: 代写硕士论文
【摘要】  目的  绝大多数肿瘤细胞都存在着若干细胞周期调控基因的改变,所以细胞周期调控基因和蛋白的改变与肿瘤的发生、发展密切相关。p272kip1基因编码的 P27蛋白作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,在细胞周期进程中起重要的负性调节作用,同时作为一个新的肿瘤抑制基因,与肿瘤的发生发展及预后密切相关。
【关键词】  p27基因  成釉细胞瘤  细胞周期调控
【Abstract】 The vast majority of tumor cells there are a number of changes in cell cycle control genes, so the cell cycle regulatory genes and protein changes in tumor occurrence and development are closely related. p272kip1 gene encoding the P27 protein as cyclin dependent kinase inhibitor, in cell cycle progression in the negative regulation plays an important role, also a new tumor suppressor gene, and tumor development and prognosis.  
【Key words】 p27 gene  ameloblastoma cell cycle regulation
        细胞周期的关键调节因子??细胞周期依赖性蛋白激酶和细胞周期蛋白自发现以来,细胞周期及其相关分子的调控研究成为肿瘤研究的热点。已发现的与细胞周期调控有关的分子主要有 3大类:细胞周期蛋白cyclin、细胞周期蛋白依赖性激酶 cyclin2dependent kinase, CDK细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 cyclin2dependent kinase inhibitor,CKI ;其相关基因被称为细胞周期基因cell cycle genes ,其中 CDKs是调控网络的核心, cyclins对 CDKs正性调控, CKIs对 CDKs负性调控,它们共同构成了细胞周期调控网络。CKI是 CDK抑制剂,具有抑癌基因的功能,能够直接作用于细胞周期调控核心,可阻止细胞通过细胞周期检查点 checkpoint ,使细胞周期停止并诱导其凋亡。目前认为,肿瘤是一类渐进性细胞周期调控机制破坏的疾病,在肿瘤细胞中 CKI基因常常出现突变或缺失,使 CKI对 CDKs的负性调控作用降低或者完全丧失。
        1  P27结构和特点
        p27是 1994年 Polyak[1]:等发现的一种调控细胞周期并抑制细胞分裂的重要基因,定位于人染色体12p12与 12p13. 1交界的 12p13处 ,由至少2个外显子和1个约 600bp的内含子组成,外显子1长度为474bp,外显子2长度为120bp,两者共同组成 1个594bp的开放阅读框架。其编码的 P27蛋白是一种球形热稳定蛋白。相对分子质量为 27kDa,人源性的P27蛋白含有198个氨基酸 ,它能与细胞周期蛋白 E-CDK2 CyclinE-CDK2 和细胞周期蛋白 D-CDK4cyclinD-CDK4 紧密结合,并发挥抑制效应。P27蛋白 N端没有结合锌指的结构域 , N末端含有两个Ser磷酸化位点的 69个氨基酸组成的晶体结构为其抑制功能区域,能与细胞周期蛋白 A-CDK2复合物结合。近 C端即153~169位17个氨基酸的双支非典型序列组成核定位信号。p27的功能由其表达水平及细胞内定位决定,细胞核内的 P27与 cyclinE/Cdk2复合体结合后,抑制细胞周期通过 G~S限制点而停滞于G期[2]。因此, p27基因在抑制肿瘤发生发展、调节细胞的有丝分裂及迁移等方面有重要作用[3-5]。
        2  p27的生物学功能
        2.1控制细胞周期:P27作为细胞周期负性调控因子,广泛抑制各种细胞周期蛋白和激酶的活性,主要是cyclin E2CDK2和 clinD2CDK4等激酶复合物的活性。cyclin E2CDK2是细胞通过 G/S限制点的关键。P27对CDKs的抑制作用主要通过两个方面完成:一是通过C末端抑制CDK2 Thr160的磷酸化,直接抑制 cyclin E22CDK2前活性状态复合物的激活过程;二是抑制 cyclin2CDKs组蛋白H1的激酶活性和抑制cyclin2CDKs对下游靶蛋白Rb的磷酸化,使之与转录因子E2F结合,细胞周期停止于G期。
        2.2 P27与细胞分化、增殖: P27在细胞的分化发育中起着重要作用。p27基因外源性高表达可使细胞 DNA合成受抑制,细胞停止于 G期而停止增殖。研究发现, P27可以独立的促进神经元分化和移行[6]。P27亦可诱导肿瘤细胞的分化,有研究报道 P27表达的增加能明显提高 HT29结肠癌细胞系对诱导分化的敏感性。
        2.3 P27与细胞凋亡: P27作为 G/S的调控点,其活性的改变与细胞凋亡之间存在相关性。通过在裸鼠体内构建食道癌模型,发现通过腺病毒载体构建高表达的 P27可以导致存活素 survivin 水平下降,进一步导致食道癌细胞的凋亡[7]。研究还发现蔬菜和水果中富含的查耳酮chalcone 能上调 P27的表达水平,促使细胞周期停滞,诱导人乳腺癌细胞凋亡,对乳腺癌的预防有很好的功效[8]。
        2.4 P27与细胞间黏附细胞间接触受抑制时 P27的表达增加[9]。这与 N2钙黏素的丛集或功能失活相关,而钙黏素具有介导细胞间和细胞与基质间的黏附作用。另外, P27在阻止正常细胞与基质结合时,其表达水平也增加。研究发现,当培养的瘤细胞由单层向三维转化时, P27表达增加,而用 P27反义寡核苷酸链处理后,细胞间的黏附能力下降。由此可以认为 P27可能是关键的黏附依赖效应调节因子。P27介导实质性肿瘤黏附依赖性耐药以及多药耐药Croix等将人类、小鼠肿瘤细胞立体培养成多细胞球体化,发现持续上调P27蛋白表达,对细胞周期依赖性化疗药物和放疗诱导的细胞凋亡产生抵抗。通过检测人卵巢癌多细胞球体中 P27和 P2Glycoprotein P2gp的表达发现,多药耐药可能和 P27的表达上调有关, P27反义寡核苷酸可下调P27的表达,又在一定程度上可以逆转卵巢癌多药耐药性[10]。
        3  P27表达的调节机制
        细胞周期过程中各事件是按顺序发生的,各个事件之间存在严格的时序性及相互依赖关系,即下游事件的发生必须依赖于上游事件的完成,不然就会造成紊乱,导致细胞增生的异常[11]。因此 ,正常细胞周期必须受到严格有序的调控。这主要取决于两个重要的控制点,一是处于 G~S期的转折点,该控制点在 S期 DNA复制之前,控制细胞从静止状态期进入 DNA合成期;另一调控点处于G~M期转折点,即在进入M期之前,是决定细胞一分为二的控制点。而p27对细胞周期的主要调控作用是在 G~S期。
P27蛋白具有限制性调节细胞周期进程作用,这一作用主要是通过抑制 cyclin-CDK复合物功能来实现的。一方面在体外, p27可抑制各种 cyclin-CDK复合物蛋白激酶活性,对CDK1、CDK4、CDK2的抑制作用依次增加;另一方面在体内,p27与 cyclinD1、CDK4结合以及与 cyclinE -CDK2复合物结合,将细胞阻断于G期,使之不能进入S期。
        4  P27在成釉细胞瘤中的表达及意义
        肿瘤的形成与发展涉及一系列基因的改变 ,如癌基因的激活、抑癌基因的丢失。如果细胞增生与细胞缺失或凋亡间的平衡被打乱,便可能会经历由增生到癌变的过程。而P27作为 CDKI的一员,则对细胞周期起负调控作用。在各种致癌因素的作用下,细胞内的许多蛋白及因子参与 P27蛋白的基因转录、翻译以及蛋白质降解的调节,从而使胞内 P27含量下降,P27无法抑制 CDKs作用下 Rb蛋白的磷酸化,导致细胞周期失调, G 期细胞减少,进入 S期的细胞增多,DNA合成增强,细胞过度增生,进而引起肿瘤的发生[12]。在妇科肿瘤、消化道肿瘤、乳腺肿瘤、食道癌中均有表达[13-16]。
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