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Survivin基因在食管癌中的研究

时间:2017-08-28 00:00:05 来源: 代写硕士论文

【关键词】  食管癌

  食管癌是最常见的恶性肿瘤,目前已经成为了全球发病率最高的癌症之一,其主要的治疗手段为手术切除或放射性治疗,而目前对于食管癌的治疗还没有显著成效的特效药物,为提高食管癌患者的生活质量,延长其生命,进一步加深对食管癌的基础机制研究,就显得尤其重要了。随着分子生物学的飞速发展,研究的不断深入,大量研究表明,癌是由于癌基因的某种损伤―癌基因的激活和抑癌基因的失活所致,并不断发现了新的癌基因和抑癌基因。Survivin是凋亡抑制因子IAP家族的一个新成员,是迄今最小的hIAP蛋白,也是迄今发现最强的凋亡抑制基因,它在肿瘤的形成过程中可能起着关键的作用[1],是肿瘤基因治疗的一个更为理想的靶基因。本文就近年来该基因研究进展及其与食管癌的关系做一综述。

  1  Survivin的分子结构和组织分布特点

  Survivin基因是1997年由耶鲁大学Altieri[2]等用效应细胞蛋白酶受体-1(EPR-1)cDNA,在人类基因组库的杂交筛选中分离出来的,它由约1.5×103个碱基对组成,有4个外显子和3个内含子,定位于人染色体17q25。Survivin基因表达的蛋白是由142个氨基酸组成的胞质蛋白,分子质量16.5kD。Survivin结构较为独特[3]:仅含有单一的BIR区,而且羟基末端缺乏锌指结构,代之为交织螺旋结构(coiled-coil)。Survivin的组织分布特征具有明显的细胞选择性。研究发现,Survivin广泛表达于胚胎和胎儿组织,在终末分化的成人组织中,除胸腺、生殖腺外不表达,但其又广泛表达于人类大多数恶性肿瘤组织[4]。

  2  Survivin的作用机制

  细胞凋亡受凋亡促进因子和凋亡抑制因子的共同调节。Caspase是细胞凋亡的核心机制,Survivin直接作用于Caspase,主要抑制Caspase3、Caspase7活性,阻断细胞的凋亡过程[5]。也有学者认为Survivin可能结合caspase-9从而抑制其活性,阻断caspase-9依赖的细胞凋亡信号传导[6]。另外,Survivin也可通过p21间接抑制Caspase,其机制是Survivin与细胞周期调空因子CDK-4形成Survivin CDK-4复合体,释放出CDK-4复合物中的p21,p21进一步与线粒体Caspase3结合,抑制其活性,阻断细胞凋亡[7]。Survivin具有调节细胞分裂和抑制细胞凋亡的双重作用。在G2-M期Survivin mRNA表达增加40倍以上,显然这有利于增殖细胞通过G2-M期的checkpoint,促进有丝分裂进程[8]。因此推断,多种癌基因信号传导通路导致Survivin激活在多种类型肿瘤组织中高表达,并通过多种方式发挥作用。

  3  Survivin基因表达与食管癌诊断、预后的关系

  Kuto[9]等用RTPCR方法首次检测了51例食管癌及其临近正常上皮组织的Survivin mRNA的表达,证实肿瘤组织明显高表达Survivin,在14例进行术前化疗的进展期患者,表达阳性的肿瘤患者缓解率较低,而且经单变量分析提示其表达是食管癌的重要预后因素之一;Grabowski[10]等报道,84例食管鳞状细胞癌患者中67例(80%)Survivin表达阳性,平均生存期为28个月(20~36个月),而Survivin表达阴性的患者平均生存期为108个月(62~154个月,P=0.003)。钱志英[11]等用荧光定量PCR法检测食管癌中Survivin表达,研究结果显示,从正常黏膜―不典型增生―原位癌―浸润癌,Survivin表达的水平依次升高。因此,可以认为Survivin的表达可能涉及到细胞生物学转化的中间环节,一些正常及增生黏膜上皮Survivin的高表达,提示形态学尚正常的组织存在癌变的可能,因而具有早期诊断的价值。综上所述,Survivin在食管肿瘤发生中可能起着一定的作用。定量检测其水平,对食管癌的早期诊断、预后判断有一定价值。

  4  靶向Survivin基因治疗食管癌

  近年来,靶向基因治疗肿瘤成为研究的热点,具有肿瘤特异性的抗凋亡因子,Survivin可以作为基因治疗的靶基因。目前国内外就反义核酸Survivin诱导肿瘤细胞凋亡的研究正在逐渐展开。Kanwar JR[12]等在小鼠肿瘤模型中,通过肿瘤内注射编码反义Survivin质粒,能阻止Survivin表达及刺激肿瘤特异性CTL的产生,从而有利于肿瘤的治疗。赵晶[13]等设计合成Survivin反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASODN),将Survivin ASODN转染至食管鳞癌细胞株EC109,观察不同浓度的ASODN对食管鳞癌细胞凋亡的影响,以及转染后食管鳞癌细胞对As2O3敏感性的变化。研究结果提示Survivin ASODN转染食管鳞癌细胞能下调Survivin蛋白的表达,诱导食管鳞癌细胞凋亡,抑制细胞增值,增加食管鳞癌细胞对化疗药物As2O3的敏感性。这一研究不仅加深了对食管癌分子机制的了解,而且说明Survivin可能会是治疗食管癌潜在的靶位点。另外,RNA干扰(RNA interference,RNAi)是近年来基因治疗领域的新技术,其抗癌效率较反义或突变体技术更高。Kapple等[14]体外合成了针对Survivin的dsRNA,构建了腺病毒载体,转染人软组织肉瘤细胞株,发现SurvivinmRNA表达下降了73%~88% Survivin蛋白表达减少了52%~81%。但有关RNAi在食管癌中研究国内尚未见报道。

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