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腺苷及腺苷受体在炎症反应中的作用

时间:2017-07-05 05:00:09 来源: 代写硕士论文

【关键词】  腺苷 腺苷受体 炎症

    腺苷作为一种内源性嘌呤核苷,在生理和病理条件下都具有重要作用。在炎症反应中,腺苷是一种重要的内源性信号转导分子,其作用机制十分复杂。腺苷聚集在炎症部位,其作用主要是通过激活并结合与G蛋白偶联的腺苷受体(adenosine receptors,ARs)介导的。目前,已成功克隆出四种腺苷受体,分别是A1、A2A、A2B、A3腺苷受体。腺苷结合的受体亚型不同,所产生的生理效应也不同。现就腺苷及腺苷受体在炎症反应中的作用作一综述。

    1  腺苷及腺苷受体

    腺苷是腺嘌呤核苷酸的前体和代谢产物。腺苷的诸多生理作用,如在炎症反应、凝血过程、缺血再灌注以及多种神经递质的释放中的重要调节作用等等都是通过腺苷受体介导的。

    腺苷受体属G-蛋白偶联受体超家族,包括7个跨膜结构,在人体组织中分布广泛,不同种属或者同一种属的不同器官、不同组织、不同细胞,腺苷受体的表达和亲和力都是不同的,除了分布的细胞类型不同外,还包括对相偶联的G-蛋白的敏感性和磷酸化能力的不同[3]。目前已发现腺苷受体有4种亚型,并已被成功克隆,分别是A1、A2A、A2B、A3腺苷受体。A1受体与Gi/G0蛋白偶联,A3受体与Gi蛋白偶联,抑制腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)的活性,减少环1-磷酸腺苷(cAMP)的水平;A2A、A2B与Gs蛋白偶联,激活AC的活性,增加cAMP的水平。低浓度的腺苷即可激活A2A受体,而只有较高浓度的腺苷才能激活A2B受体,提示在生理状态下基础水平的腺苷主要激活A2A受体,当腺苷水平上升超过生理水平或达到病理水平时A2B受体才被激活[1]。

    2  腺苷与炎症反应

    在生理状态下,胞内外的腺苷浓度很低,由于存在高效的失活机理,都低于1~2umol/L,在各种应激情况下(如炎症、缺血、缺氧、创伤、疼痛等),腺苷浓度大幅度上升(如缺血时可升高1000倍之多)[1]。Linden J等[2]研究发现胞外腺苷聚集是炎症反应初始阶段限制细胞损伤的机体防御性反应,是保护性的自分泌和旁分泌的信号传导机制。腺苷和其他内源性物质在炎症反应中适度激活抑制性信号传导系统,其重要性在多种炎症疾病中都已被证明(如败血症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和肿瘤等)[3]。      

    腺苷作为一种抑制炎症反应的内源性物质,在炎症部位释放增加。体外实验证明:腺苷能抑制中性粒细胞功能(抑制其产生氧自由基、黏附血管内皮、损伤内皮细胞、吞噬作用等)[4],亦能抑制巨噬细胞的功能(抑制其产生炎性细胞因子CKs)[5],还能抑制内皮细胞的活化(抑制细胞因子的释放和黏附分子的表达)[6]。

    腺苷在细胞内的生理作用是通过激活并结合细胞表面的特异性的与G-蛋白偶联的腺苷受体(ARs)A1、A2A、A2B、A3而启动的。虽然这些ARs的内源性配体是一致的,但他们在很多方面是不一样的,包括不同类型的细胞表达的ARs不同,在不同细胞表面ARs表达的量及其被磷酸化的敏感性也不同。这些因素与腺苷聚集引起的一系列细胞内的生理反应有关。腺苷结合的受体亚型不同,所产生的生理效应也不同[3],如在外周A2A受体能抑制多种炎性细胞的聚集和炎症介质的释放、不同组织的A1受体在炎症反应中具有不同的调节作用。

    3  腺苷受体与炎症反应

    3.1  A1受体与炎症反应  A1受体对腺苷的敏感性最高,与对百日咳毒素敏感的G蛋白(Gi/G0)偶联。通过这类G蛋白可引起AC的抑制、某些钾通道的开放、某些电压门控性通道的关闭及磷脂酶C的活化[1]。

    A1受体分布十分广泛,主要表达于脑和外周血中的巨噬细胞。Noji T等[7]发现多发性硬化病人该受体表达下降。目前的研究表明A1受体在一些炎性细胞因子分泌增加的疾病中起着非常重要的双向作用,既有促进炎症反应,也有抑制炎症反应的作用。早在1990年,Salmon JE等[8]体内实验发现选择性激动A1受体能增强Fc-γ受体介导的多形核白细胞(PMN)的吞噬作用和产生氧自由基负离子(?O2-)的能力,认为在体内A1受体能增强Fc-γ受体介导的PMN参与的炎症反应。而Sun CX等[10]研究证明A1受体在肺部疾病进展中能抑制炎症反应、保护肺组织, 敲除A1受体基因则加重肺部炎症损伤,炎症部位的A1受体mRNA表达上调。Lee HT等[9]发现A1受体通过明显降低炎性介质的水平,即减轻肾脏髓过氧化酶的活性、降低ICAM-1、TNF-α、IL-β等CKs的mRNA水平,减轻肾脏缺血再灌注损伤后的炎症反应。Tsutsui S等[11]观察到敲除A1受体基因使EAE动物模型中促炎基因表达增加,抑炎基因表达下调,这同临床上观察到的多发性硬化病人A1受体下调现象一致,反之,选择性激动A1受体则减轻EAE动物的损伤;激动脑缺血的动物模型和细胞培养中的A1受体可减轻炎症损伤,减少神经细胞的死亡。

    3.2  A2A受体与炎症反应  在外周,Lukashev D等[12]实验研究发现激动A2A受体抑制中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞的聚集和功能,并减少炎性介质的释放(以抑制TNF-α的作用最突出)。Lukashew D等[13]报道通过靶向激动A2A受体能治疗很多炎性疾病,如败血症、创伤、类风湿性关节炎等。局部炎症引起局部组织缺氧、胞外腺苷聚集,活化淋巴细胞表面的与Gs蛋白偶联的A2A受体,通过增加cAMP水平,抑制免疫反应,还介导多种细胞分泌细胞因子,其中对单核细胞和巨噬细胞的作用最明显。Ohta A等[15]首次观察到在急性肝损伤、内毒素引起的败血症、伤口感染这三种炎症反应动物模型中敲除A2A基因加重炎症反应和组织损伤,这表明A2A受体在炎症反应中是一种负性调节受体。体外实验也表明A2A受体在炎症反应中的负调节作用。Alexandre等[16]在脂多糖(LPS)活化的单核细胞中,拮抗A2A受体使TNF-α分泌增加,激活A2A受体使TNF-α分泌明显减少,同时研究了其他几个腺苷受体对TNF-α的影响,证明了A2A受体是影响单核细胞分泌TNF-α的主要的腺苷受体。虽然A2A受体在免疫反应中能抑制炎症反应,但也存在潜在的危险性。Gregorio G等[14]报道不成熟地抑制免疫细胞的功能可使病原体存活并引起组织器官更大的损伤。因此需严格调节A2A受体的表达及其功能。

    A2A受体在中枢神经系统炎症反应中的作用还有待进一步的研究。Reece TB等[17]实验表明,选择性激动A2A受体能明显减轻脊髓损伤12 h后的炎症反应并且能促进神经功能的恢复。Cassada DC等[18]研究发现,在脊髓缺血引起的炎症反应中,激活A2A受体能减轻脊髓损伤,推测其机制可能是减少了再灌注的3 h内TNF-α和PECAM-1的分泌。但是,Alexandre等[16]在脑缺血模型中观察到,激动 A2A受体加重脑缺血引起的炎症反应,敲除该受体基因减轻脑缺血引起的炎症反应。Marcoli M等[19]观察到不同程度的脑缺血损伤的大脑皮层样本中拮抗A2A受体通过减少谷氨酸的释放能减轻脑缺血造成的炎症损伤。

    3.3  A2B受体与炎症反应  A2B受体是4种腺苷受体中与腺苷亲和力最低的一个受体,只有在某些病理状态下(炎症反应、缺血、缺氧等)腺苷高度聚集时才能被激活。A2B受体参与多种病理过程的调节,其生理作用包括活化肥大细胞、抑制血管平滑肌细胞的生长、刺激内皮细胞生长、舒张血管等。

    目前的研究表明A2B受体在炎症反应中具有负调控作用。Németh ZH等[20]实验观察到,A2B受体可通过上调IL-10来抑制炎症反应,并且主要是影响IL-10转录后加工,而不影响IL-10mRNA的水平。Zhong H等[21]发现,慢性哮喘患者的肥大细胞通过A2B受体上调IL-4与IL-13,从而减轻哮喘中的炎症损伤。目前气道炎性疾病研究表明激活A2B受体能上调IL-6和单核细胞趋化蛋白-1。Yang D等[22]观察到敲除A2B受体基因,炎症反应加重,黏附分子及部分CKs分泌增加,白细胞粘附也增强。Ryzhov S等[23]进行体外实验观察到在炎症反应中具有重要作用的PMN通过激活A2B受体来保护内皮屏障功能,并抑制PMN向内皮细胞迁移和黏附。Lennon PF等[24]进行体外实验认为该过程并不影响单核细胞分泌TNF-α。Trincavelli ML等[25]报道A2B受体能影响CKs的释放与活性,反之,CKs亦能影响A2B受体的表达及其功能。外源性给予TNF-α能增强星形胶质细胞上的A2B受体的功能及其与Gs蛋白偶联的能力。

    3.4  A3受体与炎症反应  A3受体与腺苷的亲和力低于A1和A2A受体,其生理作用目前还不是十分清楚。A3受体的分布很广泛,目前研究表明该受体在肺和大动脉中表达最丰富[26]。

    A3受体既能促进炎症反应,也能抑制炎症反应。Walker等[27]观察到哮喘或者COPD患者活检的肺组织中A3受体转录产物增加。Young HW等[28]在肺部炎症损伤的动物模型中观察到A3受体能加重肺部炎症损伤,发现A3受体主要表达于炎症部位的嗜酸性粒细胞上,选择性拮抗A3受体能减轻肺部炎症损伤和嗜酸性粒细胞的浸润。表达于不同种类细胞上的A3受体功能不同,其作用机制也可能不同。Lee JY等[29]实验表明A3受体能通过抑制磷脂酰肌醇激酶3(PI-3K)和NF-κB途径抑制活化的小胶质细胞产生TNF-α,Martin L等[30]发现该受体还能抑制活化的巨噬细胞产生TNF-α,其机制是通过降低胞内抑制Ca2+的浓度,抑制NF-κB和ERK1/2。

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